咪達唑侖，又名咪唑安定（結構化學式如圖1）。作為苯二氮 類的代表藥物，其也是最常用的靜脈麻醉藥物之一。咪達唑侖具有起效快、半衰期短的特點，可發揮抗焦慮、鎮靜、催眠、抗驚厥、肌肉鬆弛作用及順行性遺忘等作用，同時對血流動力學影響輕微，廣泛應用於臨床多學科領域。
圖1 咪達唑侖的結構分子圖
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一、藥理學特性
1、藥理作用機制
咪達唑侖主要透過苯二氮 受體作用於腦幹網狀結構和大腦邊緣系統。GABA受體是由GABA識別位點、苯二氮 識別位點及氯離子通道組成的複合體，咪達唑侖可與苯二氮 受體高度特異結合，影響GABA與中樞系統中GABA受體的親和力，使與受體偶聯的氯通道開放，氯離子進入細胞實現細胞超極化，從而降低中樞神經系統的興奮性（圖2）。咪達唑侖的作用與GABA受體複合體中的受體位點結合數目有關，當結合率達25%-30%時有抗焦慮作用，結合率達25%-50%時有鎮靜作用，結合率達91%-100%時有催眠作用。
圖2 GABAA受體及其識別位點示意圖
2、藥代特性及藥理作用
咪達唑侖是水溶性的苯二氮 類藥物，可迅速透過血-腦屏障。單次靜注後分布半衰期為0。31h±0。24h，消除半衰期2。4h±0。8h。小兒消除半衰期較成人短，老年及肥胖者消除半衰期延長。咪達唑侖主要在肝代謝，所以肝功能障礙或鈣通道阻滯劑等肝代謝酶性藥物可延長咪達唑侖的中樞抑制作用。腎清除率對全部消除率的影響小，所以腎功能不全患者的清除率變化小。
咪達唑侖具有抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌松和順行性遺忘等作用。根據不同劑量，產生抗焦慮至意識消失的不同程度的效應。咪達唑侖可降低腦組織代謝率，收縮腦血管，從而使腦血流減少，存在明顯的劑量依賴性，但這種量效關係有封頂效應。咪達唑侖還可降低大腦中動脈的血流速度，增加血管阻力，對顱內順應性欠佳或顱內壓增高的患者，給予0。15～0。27mg/kg咪達唑侖對腦缺氧有保護作用。
咪達唑侖對正常人的心血管系統影響輕微，表現為心率輕度增快，體迴圈阻力和平均動脈壓輕度下降，以及左室充盈壓和每搏量輕度下降，但對心肌收縮力無影響。此外，咪達唑侖主要對呼吸中樞有抑制作用，對呼吸動力幾乎無影響。其一定程度上可抑制呼吸，主要表現為降低潮氣量，增快呼吸頻率，縮短呼氣時間，但不影響功能殘氣量和剩餘肺容量，且程度也與劑量相關。咪達唑侖本身無鎮痛作用，但可增強其他麻醉藥的鎮痛作用。
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二、圍術期應用
咪達唑侖的以上特點和作用使其成為一種不可或缺的靜脈麻醉藥物，在整個圍術期都發揮著重要作用。鑑於小兒患者和孕產婦等人群具有其特殊性，咪達唑侖在小兒麻醉和產科麻醉也展現出獨特優勢。例如，小兒患者術前易哭鬧難以配合且術後譫妄發生率高，孕產婦精神焦慮、高度緊張，咪達唑侖可有效改善這些目前其他藥物無法有效解決的問題。此外，咪達唑侖有口服、肌肉注射、靜脈及直腸給藥的多種劑型，適合多種情況下使用且效果較佳。
1、麻醉前用藥
大多數患者在術前都會因“恐懼”心理而出現焦慮、緊張甚至煩躁等表現，這些緊張情緒一方面可能導致患者無法配合從而影響麻醉科醫師對患者的術前評估及操作，另一方面可能導致導致患者本身出現神經內分泌系統紊亂，如患者處於應激情緒會引起兒茶酚胺分泌增加從而可能導致患者出現血壓升高、心率增快等，這些結果最終都可能使患者手術及麻醉的風險增加。利用咪達唑侖的催眠和抗焦慮作用，術前使用可有效緩解患者情緒，有助於手術及麻醉的順利實施。麻醉前給藥可採取口服、肌注、靜注和直腸給藥等多種方式，均可改善患者術前焦慮症狀。靜脈推注咪達唑侖0。025 -0。075mg/kg，血漿濃度達75 -100ng/ml，可產生抗焦慮和鎮靜作用，並出現順行性記憶缺失；肌注劑量為0。06 -0。07mg/kg，老年及體質虛弱患者可予0。05mg/kg，10-15min出現鎮靜作用，20-45min達到最高血藥濃度，60min作用逐漸消退。麻醉前應用咪達唑侖幾乎不影響患者呼吸和迴圈功能，但可有效消除患者因情緒緊張引起的血壓升高、心率增快，有利於麻醉科醫師鑑別患者存在高血壓等基礎疾病並進行有效麻醉風險的評估。此外，預先使用咪達唑侖可減少麻醉誘導期及術中麻醉藥物的用量。
2、麻醉誘導
麻醉誘導期使用咪達唑侖可有效促進患者入睡併發揮順行性遺忘作用。誘導劑量不超過0。3mg/kg，老年及危重患者劑量應小於0。15mg/kg。儘管咪達唑侖本身不具有鎮痛作用，但誘導期使用咪達唑侖可明顯減少阿片類鎮痛藥及丙泊酚的用量。臨床麻醉實踐中廣泛採用咪達唑侖和其他麻醉藥物協同誘導，可減少單種麻醉藥物用量，降低不良反應，提高麻醉安全性，也有利於麻醉後患者快速、完全甦醒。
3、麻醉維持
臨床上單純使用咪達唑侖麻醉維持較少，通常複合使用其他阿片類藥或其他靜脈或吸入麻醉藥。可採用靜脈分次給藥或連續靜脈輸注。分次給藥在麻醉減淺時追加誘導量的25%～30%，連續靜脈輸注劑量為0。15mg/kg。術中麻醉維持階段靜脈應用咪達唑侖可降低患者術中知曉的發生率，尤其對於術中患者出現肢體活動、自主呼吸等麻醉過淺的表現時，及時追加咪達唑侖也可降低患者出現術中知曉的可能性。
4、其他
對於某些內窺鏡檢查及心腦血管介入等不需要全身麻醉的診療操作，在表面麻醉的基礎上輔用咪達唑侖，可減輕甚至消除患者咳嗽、呃逆、喉痙攣和嘔吐等症狀，提供良好的操作條件，0。07mg/kg即可產生滿意的鎮靜效果。另外，咪達唑侖也可用於ICU患者的鎮靜，既適用於ICU機械通氣患者的帶管鎮靜，也可用於ICU患者長期鎮靜。
03
三、過去與未來
過去數十年間，經過不斷的科學探究，人們已經對咪達唑侖有了較為完全的認識。目前，臨床實踐中關於咪達唑侖的應用也到達了一個較為成熟的階段，以上也對咪達唑侖的藥理學特性及圍術期應用做了簡要介紹。
但事實上，關於咪達唑侖還有很多未知需要我們去尋找答案，而人類也從未停止過對咪達唑侖的進一步探索。本文透過回溯國內外關於咪達唑侖相關研究進行簡單的計量學分析，並回顧相關研究者的重要研究、觀點，對當前及未來咪達唑侖的發展及應用前景進行初步探討。
利用Web of Science檢索標題中包含“midazolam”的文獻，對過去全球關於咪達唑侖的研究進行計量學分析。截至2019年，全球有5710篇標題包含咪達唑侖的文獻，其中美國發表最多為1776篇，其次是英國和日本，中國發文量排在第八位，如圖3。
限定十年即2010年-2019年間，發文量最多的國家依然是美國，而中國的發文量躍居第二，說明中國研究者們在咪達唑侖上所做的研究在增多，如圖4。但從圖5可以看出，儘管中國學者在國際上的發文量增多，但代表文獻質量的H指數（h-index）與文章總被引頻次與美國還有較大差距，所以中國研究者不管是在研究數量還是在質量上都要繼續努力。
圖3 2019年之前國際上咪達唑侖相關發文量前十的國家
圖4 2010年-2019年間咪達唑侖相關研究發表文獻最多的國家及發表數量
圖5 2010年-2019年間中美咪達唑侖相關文獻的H指數與被引頻次對比
另外，基於百度學術的文獻挖掘對國內發表的咪達唑侖相關研究進行分析。以“咪唑安定”為主題詞檢索發現，從1980年國內開始出現咪達唑侖相關研究，國內期刊至今共發表了3685篇相關論文。如圖6，國內2007年咪達唑侖的研究達到最熱，但2007年以後研究熱度開始下降，這與全球的總趨勢相似，但下降幅度遠超其他國家。從2007年發表319篇相關文獻到2016年僅有39篇，十年間咪達唑侖相關論文發表數量縮減十倍。
圖6基於百度學術的咪達唑侖研究趨勢
眾多研究機構在咪達唑侖的研究領域成果斐然。以下為2019年以前國內期刊發文量最多的10所研究機構，共發表611篇相關論文。其中，發文量最多的研究機構是四川大學華西醫院。
圖7 2019年前咪達唑侖相關發文量最多的中國十家研究機構
隨著研究的不斷深入，出現了越來越多與“咪唑安定”相關的研究點，形成了龐大的研究網路，圖8展示了2018年前咪達唑侖高相關的研究點及其走勢。其中，與芬太尼相關的研究熱度最高。
圖8 1985年-2018年間咪達唑侖關聯研究點及趨勢
咪達唑侖的跨學科研究也發展迅猛，已深入到臨床醫學、藥學等多個學科，並衍生出多個交叉學科主題，圖9為其滲透學科和相應的研究主題。
圖9 2019年之前咪達唑侖的學科滲透
透過對國內期刊刊發的咪達唑侖相關經典文獻進行回顧（圖10），我們不難發現大多數相關研究都是小樣本的臨床研究，而基礎研究數量較少。拋開小樣本研究本身的證據質量等級不高及發表偏倚等固有缺陷，臨床試驗的評價指標不一、操作規範參差不齊等因素也導致整體研究質量欠佳，加之忽略對咪達唑侖作用機制的進一步探究，我們認為在當今麻醉向圍術期醫學轉變過程中，咪達唑侖仍值得麻醉科醫師及其他臨床醫師進一步挖掘和探索，不管是各類短小操作，還是與其他新型麻醉藥物的伍用或比較等，以更好地指導臨床實踐。
圖10 咪達唑侖相關經典文獻的部分截圖
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四、總結
本文簡要介紹了咪達唑侖的藥理學特點及目前臨床圍術期應用的現狀。此前的研究及當前臨床實踐也證明，咪達唑侖具有起效快、半衰期短、對患者血流動力學及呼吸影響輕微等優點，同時可發揮抗焦慮、鎮靜、催眠、抗驚厥、肌肉鬆弛作用及順行性遺忘等多重作用。
另外，本文還對國內外關於咪達唑侖的研究進行了回顧，並對未來咪達唑侖的研究發展進行了探討。我們發現，近十年來關於咪達唑侖的研究熱度呈現下降狀態，尤其是國內相關研究呈大幅度減少。這可能是由於咪達唑侖在臨床實踐中已經形成了較為成熟的用藥習慣和模式，但這並不代表臨床醫師完全掌握了其全部特點和功效。我們也發現，國內外涉及咪達唑侖研究最多的學科就是專門的藥理學科和麻醉學科，這也進一步說明了咪達唑侖在患者圍術期具有廣大的應用前景。國內廣大麻醉科醫師及基礎科研工作者應繼續對咪達唑侖進行規範且深入的探究，為臨床實踐提供高質量證據。