近年來，肝硬化患者的營養狀態受到越來越多的關注，慢性肝病患者的肌少症是肝硬化尤其是失代償肝硬化常見的合併症之一，嚴重影響患者的生存期、生活質量、肝硬化併發症的發生發展以及肝移植的結局［1］。目前，臨床醫生對其瞭解較少。提高對肝硬化肌少症的認識，加強臨床評估，重視肝硬化肌少症的干預和治療，有利於改善肝硬化患者的生活質量，減少肝硬化併發症的發生，延長患者的生命週期。
1.
肌少症的定義
肌肉減少症又稱肌少症、少肌症、肌肉衰減症，是肝硬化患者普遍存在的一種肌肉質量和功能異常。肌少症由美國Rosenberg教授於1988年首次提出，原指增齡性的骨骼肌質量減少、肌力下降［2］。之後，歐洲老年肌少症工作組［3］將其定義為“一種以骨骼肌質量和力量進行性和廣泛性減少為特徵的綜合徵，伴隨機體失能、生活質量下降和不良事件風險增加”。目前，肌少症不僅指肌肉質量和力量的減弱，更強調肌肉功能的下降
2.
流行病學
肌少症在肝硬化患者中的發病率為40%~70%。較多見於男性患者（男女比例2∶ 1），除與年齡相關，還與酒精攝入、運動減少、能量和/或蛋白質攝入不足、吸收不良、胃腸功能紊亂、器官衰竭、炎性疾病、惡性腫瘤或內分泌疾病等因素有關［4-5］。另外，肌少症不僅存在於體質量過輕的肝硬化患者中，在任何BMI的肝硬化患者中均可能發生［6］。
3.
骨骼肌的解剖生理學和代謝特徵
骨骼肌佔體質量的40%，骨骼肌細胞利用肌動蛋白以完成肌纖維的機械收縮和舒張。肌源性細胞因子不僅可以維持肌肉的質量、功能和力量，還可以調節肌肉和其他組織與器官（肝臟、脂肪組織等）的代謝［7］。
肌肉生長抑制素（肌抑素）是第一個被發現的肌細胞因子，在萎縮的骨骼肌中高度表達，啟用肌抑素介導的訊號通路，促進蛋白質分解，阻止蛋白質合成，抑制肌肉生長［8］。其還透過下調肌肉星狀細胞（即肌源性幹細胞）的啟用來抑制肌細胞生成［7］。此外，多種細胞因子和生長因子如胰島素樣生長因子1（IGF-1）、成纖維細胞生長因子、IL-4和IL-6也參與調節骨骼肌的生長和萎縮。肌肉質量主要由蛋白質代謝調節。影響蛋白質合成和分解平衡的因素很多，如細胞能量狀態、代謝底物（如支鏈氨基酸）的可獲得性、內分泌系統的改變（胰島素抵抗，血清胰島素、IGF-1、皮質類固醇、睪酮水平等）、細胞因子、肌抑素和運動等都參與了這一平衡的調節［9-10］。肝硬化肌少症的發生與上述因素都有一定的關係。
4.
發病機制
4.1 肌肉質量的調節失衡
機體透過Akt介導的mTOR訊號通路正向調節骨骼肌質量［11］。Akt由IGF-1啟用，刺激哺乳動物雷帕黴素複合物1靶點（mTORC-1），在介導mTOR對蛋白質合成的影響中起關鍵作用。肝硬化患者骨骼肌質量的正向調節通路受損，導致和加重了肌少症的發生。肌肉降解受Caspase介導的蛋白裂解、ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統和自噬三種主要的蛋白水解系統的調節。肝硬化患者IGF-1訊號轉導受損，激活了Caspase-3，其對肌原纖維的切割為泛素-蛋白酶體系統提供了底物，增加了肌肉的降解［12］。
叉頭轉錄因子（FOXO）蛋白屬於轉錄因子家族，調節肌肉中一系列與萎縮相關的基因，包括Atrogin-1、MuRF-1和自噬基因［13］。骨骼肌中主要的FOXO家族成員是FOXO1、FOXO3和FOXO4。肝硬化患者由於門靜脈高壓，腸道對糖類、脂類、蛋白質的降解，易發生內毒素血癥，啟用細胞內泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體通路，引起肌肉萎縮相關基因FOXO1和FOXO3的表達上調，同時可抑制Akt的表達，進而增加FOXO從胞漿到細胞核的轉位，進一步誘導與萎縮相關的泛素連線酶Atrogin-1和MuRf-1的表達，導致肌細胞數量及功能的下降［14］。
另外，肝硬化患者存在全身低度炎症，許多促炎因子在肌肉蛋白降解過程中也起重要作用［9］。在能量缺乏的狀態下，AMPK通路被啟用，以減少細胞ATP的消耗。AMPK的啟用不僅抑制了mTORC-1，而且還刺激受損肌肉中的肌抑素訊號轉導［15］。AMPK在Akt非依賴性位點可以磷酸化FOXO3，刺激其轉錄活性，從而誘導Atrogin-1和MuRF-1的表達［15］。IL-6、TNFα等細胞因子的多方面協同作用，也是導致肝硬化患者肌肉萎縮的重要原因［9］。
4.2 營養代謝改變
由於肝功能受損，肝硬化患者對禁食的適應性反應差。在其禁食10 h內，脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原減少的情況與健康受試者飢餓3 d後觀察到的情況相同［16］。慢性肝病的肝衰竭和相關的營養、代謝與生化缺陷會導致全身蛋白質穩態的改變。長時間的飢餓狀態下，骨骼肌蛋白質會被降解，進而參與糖異生。由於硬化的肝臟對甘油的攝取受損，限制了甘油的糖異生。因此，肝硬化患者的肌肉喪失可能是為肝臟提供葡萄糖的代償機制。
4.3 高氨血癥與肝硬化肌少症
高氨血癥常見於肝硬化，在肝性腦病（HE）的發病機制中起重要作用。研究［17］發現，肌少症是HE發病的主要風險因素（OR=2。42， P=0。001）。肌少症患者HE的患病率比無肌少症患者高約20%（P＜0。01），並且合併有肌少症的HE患者比無肌少症的平均生存期低約25個月（P=0。009）。肝功能障礙和門體分流降低了肝硬化患者肝臟對氨的解毒能力，此時，骨骼肌在氨的代謝和清除方面發揮代償作用［18］。肌肉中的氨線上粒體中進行代謝［19］，需要谷氨醯胺的參與； 谷氨醯胺形成又依賴於α-酮戊二酸產生穀氨酸。在高氨狀態下，穀氨酸需求量大量增加。因此需要支鏈氨基酸的分解代謝為三羧酸迴圈提供碳骨架，重新合成α-酮戊二酸，進而維持足夠的穀氨酸水平，用於氨的代謝和谷氨醯胺的形成。但同時，肌肉氨代謝對支鏈氨基酸的需求增加會導致蛋白質合成所需支鏈氨基酸被消耗，進而導致肌肉合成的減少［20］。
高氨血癥減少肌肉蛋白質合成主要有以下幾個途徑：（1）透過NF-κB依賴的途徑啟用肌肉生長抑素［21］； （2）三羧酸迴圈中間體α-酮戊二酸缺乏，氧化應激增強，進而導致線粒體功能損害［19］； （3）高氨血癥導致骨骼肌對硝化蛋白質的自噬增加［21］。因此，骨骼肌中的高濃度氨可引起線粒體功能障礙、活性氧形成增加和氧化應激，進而造成肌肉蛋白質和脂質氧化損傷，最終導致肌少症的發生［19， 22］。此外，在高氨狀態下，真核起始因子-2的磷酸化增加，從而影響DNA轉錄，進而影響肝臟蛋白質的合成［23］。
4.4 TIPS與肝硬化肌少症
經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）常用於門靜脈高壓症患者控制肝硬化頑固性腹水和靜脈曲張出血。肌少症也是TIPS術後HE發生的獨立危險因素。臨床上應重視在TIPS之前儲存肌肉質量的治療策略的重要性，以此減少術後HE的發生［24］。此外，研究［25］發現，TIPS後的肌少症好轉可能與門靜脈高壓併發症的糾正和隨後營養狀況的改善、血漿瘦素水平的降低、食慾的改善或肌肉AMPK磷酸化的降低、骨骼肌肌抑素水平的下降、IGF-1的升高和胰島素敏感性的改善有關。
4.5 酒精與肝硬化肌少症
研究發現，酒精可以透過啟用肌抑素或直接抑制mTOR而減少骨骼肌蛋白質的合成。另外，酒精也可以導致肝硬化患者骨骼肌細胞線粒體數量減少，功能下降。蛋白質合成等耗能過程減少可能與骨骼肌線粒體ATP合成速率降低有關。鑑於線粒體在肌肉新陳代謝調節中的重要作用，未來的研究需要闡明肝硬化肌少症的干預不僅需要維持線粒體的生成，還需要維持線粒體的功能。
肝硬化肌少症發病機制還包括細菌及其代謝產物的影響、骨骼肌脂質沉著、袢利尿劑、皮質類固醇、他汀類藥物的使用等，這些因素均可導致肝硬化患者肌細胞減少，肌肉功能和質量受損［26］。
總的來說，高氨血癥、自噬增強、蛋白酶體活化性、蛋白質合成降低和線粒體功能受損在肝硬化肌少症中起重要作用。但由於肝臟與肌肉間的對話互作機制十分複雜，從宏觀層面涉及機體代謝及能量調控、激素和內分泌調節；微觀層面涉及細胞訊號感知和細胞內相關基因網路的調製，全面闡明肝硬化肌少症的發生機制，還需要進一步深入研究。
5.
診斷
所有肝硬化患者均應該實施營養篩查和評估來確定其營養不良的狀況和程度。目前，在全球大多數肝移植中心，終末期肝病模型（MELD） 評分已取代Child-Pugh評分用於確定器官分配的優先順序。而增加肌少症評估在內的MELD-sarcopenia評分有宜於對肝硬化患者病死率的預測［27］。並且，無論應用哪種肝纖維化預測模型，肌少症均與肝纖維化程度顯著相關（P值均＜0。05）。在肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合徵和肝脂肪變亞組患者中進行分層分析時也發現，肌少症與顯著肝纖維化的風險增加明確相關（OR=2。37~3。57，P值均＜0。05），而對其他混雜因素進行校正後，肌少症與應用非酒精性脂肪性肝病肝纖維化評分和肝纖維化-4指數所確定的顯著肝纖維化獨立相關（P值均＜0。05）［28］。臨床上依據CT影像學計算L3骨骼肌指數（L3 SMI），即CT測量的第3腰椎（L3）水平的肌肉橫截面積（cm2）與患者身高的平方（m2）的比，是評價全身肌肉質量的可靠方法。最近有北美肝移植中心［29］將男性L3 SMI＜50 cm2/m2、女性L3 SMI＜39 cm2/m2作為確診肌少症的標準。另外，CT測量L3的單腹部影象橫斷面骨骼肌面積也已被證實與全身骨骼肌量具有良好的相關性，可以作為判斷肌少症的指標［30］。
目前，歐洲老年肌少症工作組［15］將肌少症分為1~3期：1期，前肌少症期，僅肌肉質量下降； 2期，肌少症期，肌肉質量下降，伴肌力減退或身體活動能力降低； 3期，重度肌少症期，肌肉質量下降，伴肌力減退和身體活動能力降低。
6.
治療
肝硬化的肌肉丟失涉及因素眾多，臨床上需要營養、運動和藥物干預相結合來逆轉肝硬化的肌肉減少［31］。雖然單純食物攝入量減少本身並不能解釋肝硬化患者的肌肉損失，但高能量和蛋白質飲食有助於保持氮平衡，也有助於減少肝性腦病等併發症的發生［32］。最近歐洲肝病學會關於慢性肝病營養的臨床實踐指南［33］建議非肥胖患者蛋白質攝入量為1。2~1。5 g·kg-1·d-1，能量攝入量至少為35 kcal/kg（BMI＜30 kg/m2）。此外，患者應經常少量進餐，避免禁食超過6 h，尤其是夜間需要補充一次複合碳水化合物［34］或支鏈氨基酸，以減少脂質氧化、改善氮平衡，預防和治療肌少症。
肝硬化患者常因高氨血癥、飢餓、高胰島素血癥等導致體內支鏈氨基酸水平降低。支鏈氨基酸對肌肉的能量代謝和蛋白質合成都有重要作用。對於肝硬化患者，補充支鏈氨基酸可促進其肌肉對支鏈氨基酸的攝取、谷氨醯胺合成和氨的代謝。研究［35］發現，三餐後補充支鏈氨基酸（952 mg L-異亮氨酸、1904 mg L-亮氨酸、1144 mg L-纈氨酸），短期內會使血氨升高，但使用超過兩年能夠使血氨水平降低。使用48周後，可改善肝硬化患者肌細胞對葡萄糖的攝取和肌肉的質量，同時提高血清白蛋白水平。根據歐洲腸外和腸內營養指南［36］，肝硬化肌少症患者的總能量和蛋白質攝入量為25~35 kcal·kg-1·d-1和1。0~1。4 kg/d。研究［23］發現，單次注射富含亮氨酸的支鏈氨基酸（7。5 g L-亮氨酸、3。75 g L-異亮氨酸和3。75 g L-纈氨酸）可逆轉酒精性肝硬化患者骨骼肌mTOR-1訊號轉導［37］，減少細胞自噬，改善肌少症。
補充維生素D可以改善老年性肌少症，這可能與肌纖維中維生素D受體調節的成肌細胞的增殖和分化有關［38］。維生素D缺乏與慢性肝病患者的病死率有關［39-40］，因此其對肝硬化患者肌少症的預防或治療也有一定的效果。
由於肝硬化患者存在肌抑素水平的升高，故用肌抑素阻滯劑治療肝硬化肌少症具有潛在臨床價值。目前人源化的抗肌生長抑素單克隆抗體已在部分老年性肌少症患者中進行Ⅱ期臨床試驗。研究［41］表明，其四肢肌肉量在經過治療後平均增加0。43 kg，行走速度平均增加0。05 m/s。
IGF-1已被證明可以改善肝硬化大鼠的氮質瀦留、降低肌抑素水平並增加肌肉質量，但目前尚無大規模臨床研究資料［42］。睪酮治療男性肝硬化患者肌少症也有一定效果，一項小型的非對照試驗［43］顯示，區域性應用睪酮治療後，肝硬化肌少症患者手握力由34。0 kg提升至39。2 kg，顯示出良好的效果。
另外，在補充氨基酸的同時，結合中等強度運動（＞12周），可以改善肝硬化患者的肌肉張力和生活質量［44］。運動可以透過刺激mTOR訊號、降低區域性TNFα水平抑制肌肉細胞凋亡，同時增強線粒體氧化功能、增加肌肉血流量進而改善肌少症［45］。有學者［44］建議每天至少進行30 min的中等強度運動，每週3~5次，有利於肌少症的預防和治療。
7.
小結
肌少症在肝硬化患者中發病率較高，並且與肝硬化的進展、預後以及併發症的發生有密切相關。國際上尚無肝硬化患者肌少症的統一診斷標準，透過臨床表現、影像學、肌力、肌肉含量測量等方式，有助於診斷肌少症。臨床上，對於肝硬化肌少症患者，有效治療原發疾病、增加餐次、降氨控氨、補充蛋白質、支鏈氨基酸、維生素D並結合適度的運動鍛鍊，有可能逆轉肝硬化患者的肌肉減少。針對肝硬化肌少症的特效藥物、靶向藥物，以及其他治療手段，值得深入研究。
引證本文
劉鈺懿， 陳東風， 顏綦先。 肝硬化肌少症的發病機制與診療現狀［J］。 臨床肝膽病雜誌， 2022， 38（1）： 191-195。
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