嗎啡長期以來一直是治療急性左心衰竭的經典藥物之一。多部國內及國外的心力衰竭治療指南都曾經做了推薦，主張急性左心衰竭治療要早期應用，必要時重複。
但近年來，嗎啡在急性左心衰竭救治中應用的安全性和有效性不斷受到質疑，臨床究竟該如何應用？
1 生理益處支援大於隨機臨床試驗
嗎啡治療急性左心衰主要基於其生理益處支援，並不依賴隨機臨床試驗。
① 嗎啡可以抑制交感神經，舒張靜脈，降低外周血管阻力，使迴心血量減少，降低心臟前負荷，也可以擴張小動脈，降低心臟後負荷；
② 其次，嗎啡具有的鎮靜止痛作用能緩解煩躁、焦慮、恐懼等情緒；
③ 另外，嗎啡還可以降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，鬆弛支氣管平滑肌，使呼吸變深變慢，降低氧耗，改善患者呼吸困難症狀。
2 增加不良事件，指南推薦等級下降
2008 年 ADHERE 註冊研究［1］ 透過對 175000 人的回顧觀察表明，嗎啡與急性左心衰竭不良事件增加相關，包括機械通氣頻率增加、住院時間延長、ICU 入院次數增多和死亡率升高。
研究結果發表以後，各大指南對嗎啡在急性心衰治療中的推薦等級逐年下降。
在最新的 2021 ESC 急慢性心衰診斷和治療指南［2］ 中，嗎啡在急性心衰治療中不作常規推薦，只在合併有嚴重/頑固性疼痛或焦慮的患者中可謹慎考慮應用阿片類藥物（III 級建議，證據等級 C）。
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3 臨床應
該怎麼用？
嗎啡治療急性左心衰竭在我國仍應用廣泛，尤其是基層醫院急診科。
各大指南對嗎啡持謹慎態度，主要原因在於其在急性心衰治療中潛在的危險影響，包括呼吸抑制、缺氧和 CO₂ 滯留、低血壓、心動過緩以及噁心、嘔吐。
這些都可導致患者機械通氣頻率增加、住院時間延長、ICU 入院次數增多和死亡率升高。
儘管目前沒有一項大型隨機臨床試驗來驗證這些風險，但回顧近十年來的研究，嗎啡在急性心衰治療中確實是弊大於利的。
① 從療效上看：
嗎啡對焦慮和呼吸困難的緩解作用通常被認為是有益的，但既往提到的嗎啡在心衰治療中的血流動力學益處主要包括降低靜脈張力，擴張外周小動脈和抗交感作用，尤其是嗎啡誘導的靜脈張力降低被認為是肺水腫的有利因素［3］。
然而，幾乎沒有令人信服的證據表明，嗎啡會導致左心室或右心室充盈壓顯著降低。
Vismara 等［4］ 比較了患有 ADHF 的患者和接受嗎啡治療的健康人，發現兩組之間的靜脈壓降低沒有統計學上的顯著差異；
此外，Timmis 等［5］ 透過測量肺動脈壓表明，對一些急性心肌梗死合併嚴重左心室衰竭的患者使用嗎啡並未降低左心室收縮壓或心搏指數。
② 從安全性上看：
阿片類藥物是導致住院患者不良事件報告的第二類藥物，其可降低低氧和高碳酸呼吸驅動力，誘導鎮靜和呼吸抑制是最嚴重的併發症之一。這些不良後果的發生率呈劑量依賴性增加。
一項嗎啡不良反應劑量依賴性研究［6］ 透過比較接受 ≤ 5 mg（N 427）和 > 5 mg（N 245）嗎啡劑量的患者與對照組（未使用嗎啡），測試了嗎啡劑量與臨床結果之間的潛在劑量依賴關係。
無論是有創通氣終點（P = 0。005）還是死亡率（P = 0。004），嗎啡的不良反應都存在顯著的線性劑量依賴性（如下圖）。
劑量依賴性效應的存在進一步加強了嗎啡給藥與評估的不良後果之間的關聯。
值得注意的是，即使在低劑量（5 mg）的情況下，使用嗎啡也會增加有創通氣的風險。劑量依賴性的副作用包括噁心、低血壓、心動過緩和呼吸抑制。
有創通氣（藍色）和住院死亡率（紅色）的優勢比（OR）
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綜上所述，嗎啡在急性心衰治療中的獲益風險比是相對較低的，改善患者焦慮似乎是其唯一不被質疑的獲益，但是也有研究表明［7］，與嗎啡相比，咪達唑侖似乎是這類患者的更佳選擇。
咪達唑侖不僅是一種有效的抗焦慮藥，而且具有積極的心血管作用，沒有如噁心、嘔吐、低血壓等嚴重的副作用。可能更適合用於急性心衰治療。
4 總
結
迄今為止，沒有隨機對照試驗評估嗎啡對 AHF 患者住院死亡率或全因死亡率的影響。大部分急診科乃至心內科醫師仍將嗎啡作為治療急性左心衰竭的常用藥物。
然而，我們注意到，有一項多中心隨機對照試驗（MIMO 試驗）［8］ 正在進行，旨在評估嗎啡在急性心衰中的療效和安全性，這不僅將填補我們在嗎啡相關不良反應和風險方面的知識空白，而且有助於指導臨床試驗關於 AHF 患者使用嗎啡的決定。
在此之前，在治療 AHF 患者時應謹慎使用嗎啡，遵從指南，僅對嚴重/頑固性疼痛或焦慮且不合並持續低血壓、嚴重慢性阻塞性肺疾病、意識障礙的患者，中小劑量緩慢靜脈或皮下注射嗎啡，並注意個體化監護。
參考文獻：
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［2］ McDonagh TA， Metra M， Adamo M， et al。 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure ［published online ahead of print， 2021 Aug 27］。 Eur Heart J。 2021；ehab368。 doi：10。1093/eurheartj/ehab368。
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［4］ Vismara LA， Leaman DM， Zelis R。 The effects of morphine on venous tone in patients with acute pulmonary edema。 Circulation 1976；54（2）：335–7。
［5］ Timmis AD， Rothman MT， Henderson MA， Geal PW， Chamberlain DA。Haemodynamic effects of intravenous morphine in patients with acute myocardial infarction complicated by severe left ventricular failure。 Br Med J 1980；280（6219）：980–2。
［6］ Caspi O， Naami R， Halfin E， Aronson D。 Adverse dose-dependent effects of morphine therapy in acute heart failure。 Int J Cardiol。 2019；293：131-136。 doi：10。1016/j。ijcard。2019。06。015。
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［8］ Dominguez-Rodriguez A， Burillo-Putze G， Garcia-Saiz MDM， et al。 Study Design and Rationale of “A Multicenter， Open-Labeled， Randomized Controlled Trial Comparing MIdazolam Versus MOrphine in Acute Pulmonary Edema” ： MIMO Trial。 Cardiovasc Drugs Ther。 2017；31（2）：209-213。 doi：10。1007/s10557-017-6722-5。
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