BRAF基因位於染色體7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是RAF家族成員。

BRAF蛋白與KRAS蛋白同為RAS-RAF-MEK-ERK訊號通路中上游調節因子，使MEK蛋白磷酸化，隨後的ERK蛋白磷酸化，啟用參與細胞增殖和生存的相關基因

。突變的BRAF蛋白增強了激酶的活性，可在體外轉化。而其中具有致癌以及治療價值的是V600的突變，主要包括V600E和V600K突變。改為點的突變可引起下游活化致癌，佔整體BRAF突變的一半。大多數BRAF突變的患者既往有吸菸史，病理型別是腺癌。BRAF突變與EGFR、KRAS等突變相互獨立和排斥，並不同時出現。

BRAF突變主要分佈在黑色素瘤（高加索人50%，中國人25%）、甲狀腺乳頭狀癌（80%）、結直腸癌（5-10%）和非小細胞肺癌（1-4%）等實體瘤中，大部分是V600E突變。

BRAF篇概要

基因變異型別

1.

Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類，BRAFV600E屬於Ⅰ類

靶向治療

2.

BRF113928研究：達拉菲尼+曲美替尼，經治ORR為63%，初治ORR為61%；雙藥不能耐受，可選用單藥

3.

NCT01336634：達拉菲尼，ORR為33%、PFS為5。5個月、OS為12。7個月

4.

NCT01524978：維莫非尼，ORR為42%，12個月OS率為66%

耐藥機制

5.

PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路的再啟用

免疫治療

6.

詳見後文

基因變異型別

BRAF基因改變為BRAF突變、BRAF激酶區複製和BRAF融合三種。根據訊號轉導機制和激酶活性，BRAF基因改變又可分類為：V600突變激酶啟用性單體（Ⅰ類）、激酶啟用性二聚體（Ⅱ類）和激酶失活性異源二聚體（Ⅲ類）。

Ⅰ類BRAF基因改變

BRAFV600E/D/K/M/R突變。

Ⅰ類BRAF基因改變的激酶活性最高，對BRAF單體抑制劑（達拉非尼，維羅非尼和康奈非尼）或MEK抑制劑（曲美替尼，比美替尼和考比替尼）或二者聯合方案敏感。

Ⅱ類BRAF基因改變

BRAF P367L/S，G464E/V，G469A/V/R，L485W，N486_A489delinsK，N486_P490del，E586K，L597Q/R/S/V，T599T/S，T599I/K，K601E/N/T和K601_S602delinsNT突變

BRAF激酶區複製

BRAF融合

II類BRAF基因改變對BRAF二聚體抑制劑（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制劑或二者聯合方案敏感。

NSCLC中BRAF激酶區複製（BRAF KDD）和BRAF融合罕見，不到0。5%；BRAF突變約1-4%，主要為V600E突變。

BRAF激酶區複製（BRAF-KDD）在晚期腫瘤患者中發生比例0。11%。而BRAF融合（BRAF Fusion）更為罕見，在1萬多名晚期腫瘤患者中僅檢出39例，其中黑色素瘤中1。71%，非小細胞肺癌（均為腺癌）中0。38%，甲狀腺癌中1。33%，結直腸癌中0。20%。

2019AACR首次報道中國人群中肺癌BRAF KDD比例為0。03%（2/6837），2018ASCO首次報道中國人群NSCLC中BRAF融合的比例為0。04%（1/2410）。文獻報道肺癌中融合型別有AGK-BRAF，PJA2-BRAF，SND1-BRAF，MRPS33-BRAF，PARP12-BRAF，TRIM24-BRAF，BRAF-BRAF，、DOCK4-BRAF，ARMC10-BRAF，UBN2-BRAF，NUP214-BRAF，TRIO-BRAF，PARP12-BRAF，TRIM4-BRAF，PTPN13-BRAF，LMO7-BRAF，ZC3HAV1-BRAF，EPS15-BRAF，PTPN2-BRAF，BIN1-BRAF，BTF3L4-BRAF，GHR-BRAF，SND1-BRAF，MKRN1-BRAF，GRM8-BRAF，KCND2-BRAF，EYS-BRAF，AP3B1-BRAF，SMOX-BRAF，CUX1-BRAF，PCBP2-BRAF和BAIAP2L1-BRAF。

III類BRAF基因改變

BRAF D287H，V459L，G466A/E/V，S467L，G469E，N581I/S/T，D594A/G/H/N，F595L，G596D/R突變

這一類BRAF突變不是驅動基因，BRAF抑制劑±MEK抑制劑或BRAF二聚體抑制劑±MEK抑制劑或MEK抑制劑無效。

靶向治療

達拉菲尼+曲美替尼

BRF113928研究

[1-4]

：

是一項國際性、多中心、多佇列、非隨機、開放標籤的II期臨床研究，對比了BRAF抑制劑單藥與BRAF+MEK雙靶組合治療BRAF V600E陽性晚期NSCLC的療效。所有病人接受口服達拉非尼（150mg bid）±曲美替尼（2mg qd），21天為一個週期，直至疾病進展。主要研究終點為ORR，次要研究終點為PFS，OS以及安全性。

①佇列A：納入經治的患者，接受達拉非尼單藥治療，共78例；

②佇列B：納入經治的患者，接受達拉非尼+曲美替尼治療，共57例；

③佇列C：納入初治的患者，接受達拉非尼+曲美替尼治療，共36例。

研究結果：

佇列A達拉非尼單藥治療的ORR（客觀緩解率）只有27%，而達拉非尼+曲美替尼（佇列B）的ORR明顯提高，達到了63%。中位DOR（緩解持續時間）方面，雙靶組合較達拉非尼略有提升（12。6 vs 9。9個月）。對於初治患者，達拉非尼+曲美替尼的ORR為61%，中位DOR未達到，

提示無論是初治或是經治BRAF患者，雙靶組合都能展現出不錯的療效。

經治患者瀑布圖

初治患者瀑布圖

安全性：

常見角化過度，頭痛，發熱，關節炎，乳頭狀瘤，脫髮，和手足面板綜合徵。與曲美替尼聯用最常見不良反應（≥20%） 發熱、乏力、噁心、嘔吐、腹瀉、面板乾燥、食慾減退、水腫、皮疹、寒戰、出血、咳嗽和呼吸困難。特別注意出血、血栓、心肌病、眼毒性、嚴重發熱、嚴重面板毒性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏。

常見不良反應

常見實驗室檢查異常

發熱是曲美替尼聯合達拉非尼方案最常見的不良反應，如果經藥物暫停、減量、解熱藥和糖皮質激素仍無法退燒，而且患者血象、心臟和肝腎功能正常，可考慮使用秋水仙鹼片，每天二次，一次0。5mg-1。0mg。

因此，在具有BRAFV600突變的肺癌患者中，雙藥聯合方案達拉菲尼聯合曲美替尼的療效要優於單藥。如經濟無法承受或不良AE無法承擔的情況下可以嘗試單藥治療。

2017年6月22日，美國FDA批准達拉非尼（BRAF抑制劑）聯合曲美替尼（MEK抑制劑）用於治療攜帶BRAFV600E突變的轉移性非小細胞肺癌。

達拉菲尼

NCT01336634

［5］

：

這是一項多中心、非隨機、開放標籤的II期臨床研究，評估了BRAF抑制劑單藥治療BRAF V600E陽性晚期NSCLC的療效。納入84名患者，其中6人之前沒有接受過NSCLC的系統治療。該實驗入組84名既往接受或未接受過治療的IV期轉移性BRAFV600E突變的NSCLC患者（其中6名是初治），給藥方式為口服達拉非尼150mg bid。主要研究終點為ORR。在78名先前接受治療的患者中，ORR為33%（26/78），中位PFS為5。5個月，中位OS為12。7個月。在6名之前未接受治療的患者中，有4名並且緩解。

經治患者瀑布、游泳圖

安全性：84例患者中有35例（42%）報告了嚴重不良事件。最常見的3級以上不良事件是面板鱗狀細胞癌10例（12%），乏力4例（5%），基底細胞癌4例（5%）。

小結：

在病人無法耐受雙藥治療的情況下，單藥BRAF抑制劑同樣可以為BRAFV600E突變的NSCLC患者帶來較優的臨床獲益。

維莫非尼

一項II期籃式試驗（NCT01524978）

［6］

：

研究者彙總報道了BRAF V600突變的非黑色素瘤患者接受維莫非尼治療的研究成果，我們關注其中的20名NSCLC患者的資料分析。首先，先看ORR，在20名受試者中，一名患者資料丟失，8名患者獲益PR，ORR為42%，如下圖。在這19名患者中，mOS尚未達到，12個月OS率為66%。

療  效

NSCLC瀑布圖

耐藥機制

免疫治療

發表在J Thorac Oncol雜誌上一項以色列Rabin醫學中心Dudnik等的報告［7］，攜帶BRAF突變的非小細胞肺癌（NSCLC）與PD-L1高表達水平、低至中等腫瘤基因突變負荷（TMB）和微衛星穩定狀態相關。免疫檢查點抑制劑（ICPi）在BRAF V600E突變型和BRAF非V600E突變型NSCLC患者中均有良好的表現。

ICPi治療BRAF基因突變NSCLC的療效未知。該項多機構回顧性研究分析了39例BRAF基因突變NSCLC患者，V600E突變患者21例，非V600E突變患者18例，分別在29例、11例和12例患者中檢測了PD-L1表達、TMB和微衛星不穩定性（MSI）。

結果顯示，V600E突變患者中，PD-L1高表達（≥50%）、中表達（1%-49%）和不表達（

V600E突變患者和非V600E突變患者中分別有12例和10例接受了ICPi治療，客觀緩解率分別為25%和33%，中位無進展生存期（PFS）分別為3。7個月和4。1個月。BRAF突變型別和PD-L1表達均不影響緩解率或PFS。接受ICPi治療患者的中位總生存期（OS）尚未達到，未接受該治療患者的中位OS為21。1個月（P=0。018）。

治療方案

參考文獻

［1］Planchard D， Smit EF， Groen HJM， et al。 Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer： an open-label， phase 2 trial。 Lancet Oncol。 2017 Oct；18（10）：1307-1316。 doi： 10。1016/S1470-2045（17）30679-4。

［2］Planchard D， Besse B， Groen HJM， et al。 Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF（V600E）-mutant metastatic non-small cell lung cancer： an open-label， multicentre phase 2 trial。 Lancet Oncol。 2016 Jul；17（7）：984-993。 doi： 10。1016/S1470-2045（16）30146-2。

［3］Odogwu L， Mathieu L， Blumenthal G，et al。 FDA Approval Summary： Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations。 Oncologist。 2018 Jun；23（6）：740-745。 doi： 10。1634/theoncologist。2017-0642。

［4］FDA達拉非尼說明書

［5］Planchard D， Kim TM， Mazieres J， et al。 Dabrafenib in patients with BRAF（V600E）-positive advanced non-small-cell lung cancer： a single-arm， multicentre， open-label， phase 2 trial。 Lancet Oncol。 2016 May；17（5）：642-50。 doi： 10。1016/S1470-2045（16）00077-2。

［6］Hyman DM， Puzanov I， Subbiah V， et al。 Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations。 N Engl J Med。 2015 Aug 20；373（8）：726-36。 doi： 10。1056/NEJMoa1502309。

［7］Dudnik E， Peled N， Nechushtan H， et al。 BRAF Mutant Lung Cancer： Programmed Death Ligand 1 Expression， Tumor Mutational Burden， Microsatellite Instability Status， and Response to Immune Check-Point Inhibitors。 J Thorac Oncol。 2018 Aug；13（8）：1128-1137。 doi： 10。1016/j。jtho。2018。04。024。

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