“春江水暖鴨先知”，感知衰老，我們的身體各部也有先後，雖然大腦不是最先衰老的器官［1］，但其內神經元的活動卻一直被認為與衰老程序緊密關聯［2， 3］。找尋神經元活動中的關鍵靶點並實施干預，也許正是阻擊衰老的一條通徑。
就在上月，一項發表於衰老領域知名期刊《
Aging Cell
》上的研究指出，僅需過表達
多巴胺能神經元
中一種名為
Mask
的蛋白，便足以改善衰老果蠅的
運動
與
繁殖
能力，並
大幅延長
了果蠅
40%
的壽命［4］。這次，我們好像又在抗衰的道路上往前邁進了一大步。
不止快樂多巴胺，
還能治病加抗衰？
對
多巴胺
這種能帶來快樂感受的物質，我們並不陌生，而
多巴胺能神經元
（
DANs
）便正是釋放多巴胺作為神經遞質的神經元［5］，它從中腦延伸到前腦，形成一個半連續的群體，並可劃分成多個單獨細胞亞群［6］。
多年研究下來，DANs被認為能控制多種
大腦功能
，如
運動能力
與
日常行為
（包括情緒、壓力等），發揮著腦部“總指揮”的作用［7］。
但當衰老像屋頂漏水般一點點滲透蔓延，即便是“身居高位”、“手握”
中樞
與
外周神經系統
“排程大權”的DANs，也免不了要“溼腳”：資訊轉匯出現障礙，神經元數量逐步丟失，多種疾病一觸即發，其中便有令聞者驚心、患者落淚的
帕金森病
（一種神經退行性疾病）［8， 9］。
而當下治療帕金森病的一個重要思路，便是利用間充質幹細胞分化形成DANs，替換受損的神經元，進而逆轉這一神經退行性疾病［10］。
除此外，部分研究更是發現，DANs還可能在調控生物體
衰老
方面暗地佈局［11-13］。2020年，一項刊登於
頂流雜誌
《
Cell
》子刊的報道稱，DANs可透過啟用細胞內質網相關蛋白反應，調控外周組織的
脂質穩態
，適度延長了模式生物
線蟲
的壽命［13］。
大幅延壽40%！
運動、
生殖能力改善傳佳音
不僅能治病，還順帶改善了衰老，這一箭雙鵰真是好！興許是被如此美好的願景吸引，研究人員從DANs切入，開始了這場轟轟烈烈的探索。
當研究選擇性
過表達
部分DANs內一種名為
Mask
的蛋白後，好似時空之門被突然撞開，這群果蠅的壽命一下被延長了
40%
！原先短暫一生的果蠅居然安安穩穩度過了“百日”，對此只能說句“大受震撼”。
圖注：在部分DANs中過表達Mask蛋白，極大延長了果蠅的壽命
不僅如此，在這群“長壽果蠅”身上，還呈現出與對照組大不相同的
運動
與
繁殖能力
。當過表達Mask蛋白後，衰老果蠅隨年齡增長的運動與繁殖能力下降頓時無影無蹤，無論性別，果蠅們“腿腳利落”爬更遠，“子孫滿堂”生得多，堪稱是越活越年輕。
圖注：過表達Mask蛋白，衰老果蠅的運動能力得到改善，並擁有旺盛的繁殖力
有多巴胺，對抗衰延壽很重要
單純延長壽命已經很讓人興奮，彷彿憑空從造物主手中又奪來了些時間，再加上還同步改善了衰老相關的外在表現，這難道不就是擁有了派派常掛在嘴邊的“
健康壽命
”？！
隨後藉助基因工程手段，試驗又選擇性抑制了神經元內
多巴胺合成
或
轉運
過程中的相關蛋白酶，無一例外的是，即便過表達神經元內Mask蛋白含量，果蠅們從中獲得的延壽益處也會大打折扣。
圖注：減少多巴胺通路活動削弱了DANs過表達Mask蛋白帶來的果蠅壽命延長效應
然而，多巴胺又似乎並非是影響果蠅壽命延長的根源所在，當外源增加多巴胺含量後，並未像預想中那樣，迅速恢復以往效果。不僅收效甚微無波瀾，還可能因長期補充多巴胺前體（左旋多巴）導致的
神經毒性
［14］而縮短果蠅壽命。
這一來一往的結果告訴我們，雖然多巴胺傳遞對DANs訊號轉導與壽命延長不可或缺，但單純依靠暴力補充多巴胺或是啟用其訊號，可能真的沒用。
圖注：僅依靠增加DANs中多巴胺的產生並不能延長壽命
延壽正道終浮現，
原是微管穩定性
若問題的關鍵點不在於DANs中傳遞的多巴胺，那大機率只能是Mask蛋白了。Mask蛋白作為一種調控因子，對
微管蛋白穩定性
有重要調節作用［15］，而
微管
不僅作為
細胞骨架
的組成部分，在
細胞分裂
及
細胞器組裝
等生命過程中更是不可或缺［16， 17］。
條條大路通羅馬，在干預微管穩定性後，試驗果真得到了與過表達Mask蛋白相似的結果：果蠅被最大程度延壽約40%。原來微管蛋白的穩定性才是“長壽果蠅”的“百日密碼”。
圖注：增強果蠅微管蛋白的穩定性可顯著延長其壽命
時光派點評
僅需過表達一種蛋白，就能意外收穫大幅延長壽命的奇效，並在模式動物身上得到了初步驗證，不由讓人感概，“續命良方”有朝一日可能真會被徹底挖出。
興奮之餘，我們也需承認，這一切還只是個開端，儘管本次研究發現，過表達的Mask蛋白透過調節細胞中微管穩態，達到阻擊衰老的奇效，但微管穩態究竟影響了哪些外周組織與訊號通路，卻仍舊是未知。並且，由於Mask蛋白還能調節細胞轉錄［18］、自噬［19］等過程，單獨拿出其中任一種，都足以影響生命程序。那麼，不同調控機制間，又是否會存在串擾？
儘管需要解答的問題還有不少，但不可置否，這次報道依舊是衰老幹預領域的重大發現，也將全社會愈發關注的神經退行性疾病與衰老更緊密聯絡在了一起。如若能徹底摸清機制的內在邏輯並運用，或許到了那天，我們也能說出：“消除衰老就能治癒多數神經退行性疾病”。
—— TIMEPIE ——
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