本文轉載自“中國生物技術網”微信公眾號。

幾十年的研究表明，限制飲食中的熱量攝入一直是衰老生物學的基石。在不存在營養不良的情況下，減少熱量攝入已被證明可以延緩多種動物與年齡相關的疾病發生，從而延長健康壽命。

對於人類而言，在肥胖大流行環境下，減少熱量攝入也一直是醫學界推崇的飲食建議。然而，這種飲食模式是否對人類也具有與實驗動物同樣長期有益的影響還需要更多證據，從而將這種飲食策略轉化為實際應用，以幫助更多人改善健康。

北京時間2月11日，發表在

Science

上的一項最新研究中，

來自美國耶魯大學的研究團隊透過兩年的臨床試驗證實，

適度限制熱量攝入重新連線了許多可以延長健康壽命的代謝和免疫反應，因此對人體產生了長期的有益影響

。該研究還確定了一種可用於模擬這種影響的關鍵蛋白質。

研究成果（圖源：Science）

為了調查熱量限制飲食對人體的具體作用，以及是否能與在實驗動物觀察到的一樣具有長期有益影響，研究團隊調查了美國國立衛生研究院此前開展的一項為期兩年名為“減少能量攝入對人體長期影響綜合評估”（CALERIE）的臨床試驗。該試驗是第一個限制熱量攝入且嚴格受控的隨機對照試驗。

在試驗中，研究人員首先確定了超過218名50歲以下成年參與者的基線熱量攝入量。然後，一組參與者開始遵循每天減少14%的熱量攝入，另一組的飲食照常。兩年後，研究人員收集了參與者的血液、肌肉和其他樣本，以分析熱量限制對人體健康的長期影響。

此外，由於先前的研究表明，限制小鼠的熱量攝入會增加感染風險；而人類慢性低度炎症是許多慢性病的主要誘因，會對壽命產生負面影響。因此，研究人員還分析了限制熱量攝入與炎症和免疫反應之間的關係，以及如何利用內源性途徑模擬其對人體的影響。

在這項新研究中，他們從胸腺開始入手。胸腺是位於心臟上方能產生T細胞的腺體，是機體免疫系統的重要組成部分。然而，胸腺比其他器官會更快衰老。在性成熟期，胸腺最大可以達到25-40克，而老年人的胸腺僅剩下10-15克。當健康成年人到了不惑之年（40歲）時，70%的胸腺已被脂肪組織替代且喪失了功能。

隨著年齡進一步增長，胸腺產生的T細胞會越來越少，由於新的T細胞供給不足，導致剩下的T細胞難以對抗新的病原體，這就是為什麼老年人患病風險更高的原因之一。

研究人員利用磁共振成像（MRI）來確定兩組參與者的胸腺是否存在功能差異。他們發現，

限制熱量攝入組的參與者的胸腺在兩年後脂肪減少，體積增大

。這意味著他們比研究開始時能產生更多T細胞；而不限制熱量攝入組的參與者的胸腺功能體積沒有變化。

參與者胸腺脂肪體積變化（圖源：Science）

研究通訊作者、耶魯大學衰老研究中心主任Vishwa Deep Dixit說：“胸腺可以恢復活力的事實令人震驚，因為很少有證據表明這種情況會發生在人類身上。這真的是可能的，太令人興奮了！”

由於限制熱量攝入對胸腺產生如此顯著的影響，研究人員接下來探索了對胸腺產生免疫細胞的影響，他們認為，這些變化或是熱量限制導致的整體益處的基礎。然而，當他們對這些細胞中的基因進行測序時，發現在限制熱量攝入兩年後，基因表達並沒有發生改變。

對此，研究人員進行了更進一步的觀察，從而揭示了一個令人驚訝的發現。事實證明：這種有益作用實際上是在組織微環境中，而不是血液T細胞。

研究人員在兩年的三個時間點研究了限制熱量攝入組參與者的脂肪組織，即研究開始時、一年後和兩年後。體脂肪非常重要，因為它承載著一個強大的免疫系統。Dixit解釋說，脂肪中有幾種型別的免疫細胞，當它們被異常啟用時，就會成為炎症的來源。

研究人員發現，一年後脂肪組織的基因表達發生了顯著變化，這種變化持續到了第二年。

脂肪組織的基因表達變化（圖源：Science）

此外，他們還發現了一些與延長壽命有關的基因，它們可以作為模擬限制熱量攝入的靶點，有望改善人類的代謝和抗炎反應。

這些基因涉及血小板活化因子乙醯水解酶（PLA2G7），它是熱量限制後被顯著抑制的基因之一，PLA2G7是一種由免疫細胞巨噬細胞產生的蛋白質。

在限制熱量攝入組參與者中，研究人員觀察到PLA2G7基因表達的變化，這表明這種蛋白質可能與限制熱量攝入的效果有關。

為了更好地理解PLA2G7是否引起了所觀察到的一些有益效果，他們在一項實驗中跟蹤了小鼠體內PLA2G7減少時的情況。

他們發現，減少小鼠體內PLA2G7的含量所產生的益處，與在人體內觀察到的限制熱量攝入所產生的益處類似。具體來說，這些小鼠的胸腺在更長的一段時間內發揮了功能，從而免受飲食誘導的體重增加，以及與年齡相關的炎症。

研究人員發現，這些效應的發生是因為PLA2G7靶向的是一種名為NLRP3炎症小體的特殊炎症機制。減少PLA2G7可以保護老齡小鼠免受炎症的侵襲。

Dixit說：“這些發現表明，PLA2G7是熱量限制效果的驅動因素之一。識別這些驅動因子有助於我們理解代謝系統和免疫系統是如何相互溝通的，這可以為我們指明改善免疫功能、減少炎症、甚至延長健康壽命的潛在靶點。例如，操縱PLA2G7有可能獲得熱量限制的益處，而不必真的限制熱量攝入，因為這可能不適用於一些特定人群。”

總之，這項研究表明，

兩年的適度限制熱量攝入重新程式設計了脂肪細胞中的途徑，這些途徑有助於調節線粒體產生能量的方式、增強身體的抗炎反應，以及延長健康壽命

。

Dixit總結說：“關於哪種飲食更好，是低碳水化合物，還是低脂肪，或是增加蛋白質、間歇性禁食等等，都存在很多爭議。我認為時間會告訴我們答案。但我們的研究表明，簡單地減少熱量攝入，而不是改為特定飲食，就能產生生物學上的顯著效果，並將免疫代謝狀態轉向保護人類健康的方向。所以從公共衛生角度來看，我認為這給了我們希望。”

排版|木子久

End

參考資料：

［1］Spadaro O， Youm Y， Shchukina I， et al。 Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span。 Science。 2022 Feb 11；375（6581）：671-677。 doi： 10。1126/science。abg7292。 Epub 2022 Feb 10。 PMID： 35143297。