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充血性心力衰竭患者的腎血流量和腎小球濾過率降低，可能導致利尿劑抵抗
一名52歲女性出現頭暈、回答家人問題時偶爾言語錯亂等症狀。起初未引起家人重視，但這種現象持續3天后，她越發感到疲憊，於是在家人的陪伴下遂來醫院就診。
圖1 女性扶額頭暈模樣
初步診斷
經門診醫生檢查後入院，患者的病歷如下圖［1］。
圖2 門診病歷
因為缺乏具體原因、尿液檢查和顯著的容量超負荷，排除了急性腎小管壞死這一病因。
患者初步診斷為肝腎綜合徵（HRS），
門診醫生進行了相應的處理：給予靜脈輸注呋塞米+胰島素+葡萄糖，人低鹽白蛋白、鹽酸米多君和醋酸奧曲肽治療。治療初步顯效，成功糾正了高鉀血癥，但患者的水腫症狀並沒有好轉。在患者入院的第3天，她的管床醫生尋求該院腎內科專家的幫助，共同探究這名患者的病因。
轉入腎內科，患者情況惡化
當腎內科專家匆匆趕到時，發現這名患者的狀態已不容樂觀。
體格檢查
顯示頸靜脈擴張>5-8cm H2O，肺底部呼吸音減弱，下肢至小腹凹陷性水腫（++）。
實驗室值
包括血紅蛋白8。7g/dl、血小板計數109000/ l、血清鈉140mmol/L、血清鉀3。8mmol/L、血清氯化物106mmol/L、血清總CO223 mmol/L、BUN 47mg/dl、Scr 3。47mg/dl和proBNP 1170pg/ml，血糖、鈣和肝酶值正常，但血漿白蛋白降低2。5g/dl。
尿液分析
顯示比重為1。017，無蛋白尿或管型。尿鈉和氯化物濃度
胸部X光片
顯示有肺水腫的跡象。
2周前行
超聲心動圖
顯示射血分數保留為60%-65%，有舒張功能障礙。
腹部超聲
檢查腹水陰性。
經綜合考慮，該患者被診斷為
射血分數保留的心衰（HFpEF）惡化
，
床旁專家會診，立刻為她定製了治療方案。
住院1-5天
利尿劑治療被加強為
呋塞米80mg+氫氯噻嗪250mg，靜脈注射，每天兩次。
患者的尿量（UV）從350ml適度增加至550ml。
利尿劑升級為
持續靜脈輸注呋塞米（20mg/h）+靜脈推注氫氯噻嗪（500mg，每天兩次），
但這未能使UV＞1500ml或FENa＞2%，並且沒有改善患者的症狀或改變其Scr（如圖3所示）。
利尿治療再次受阻，專家決定進一步更改給藥方案。
住院第6天
穩定利尿劑治療期間，
加用肼苯噠嗪（10mg，每日三次，口服）。
在24小時內，患者的Scr降至入院以來最低點，與此同時，UV和FENa翻了一番。此後患者的臨床症狀及各項檢測指標均慢慢好轉。
圖3 對袢利尿劑+噻嗪類藥物耐藥的患者對肼苯噠嗪的利尿和利鈉反應。Day 1是腎臟科會診的第一天。縮寫：FENa，鈉排洩分數；Scr，血肌酐；MAP，平均動脈壓；bid，每天兩次；tid，每天三次。
住院第11天
患者的臨床狀態得到充分改善，使用
呋塞米（80mg，每天兩次）+螺內酯（200 mg，每天一次）+肼苯噠嗪（20mg，每天3次）
的口服方案。
在19天的住院期間，患者體重減輕23kg，Scr改善至1。3mg/dl，準備出院。
3個月後對該患者進行隨訪，患者堅持每天服用兩次呋塞米80mg和螺內酯200mg，症狀得到控制，同時體重再次減輕10kg。
這位女士的治療效果讓人欣慰，但醫生對這次治療的回顧思考仍未停止。
病因疑雲重重
分析病例可以看出，患者既往病情複雜且狀況一直控制不佳，來到醫院後使用常規治療方案療效甚微。專家會診討論認為，
許多充血性心力衰竭患者的腎血流量和腎小球濾過率降低，可能導致利尿劑抵抗，
而這也正是本次治療的難點所在。
這裡便引入一個概念，什麼是利尿劑抵抗？
一篇綜述列舉了一些臨床上適用，但尚未被臨床醫生統一認可的定義：患者每天使用呋塞米80mg以上仍然持續性水腫；鈉排出量佔負荷的比例
經驗觀點是，
使用利尿劑後充血水腫症狀的持續存在，即所謂的利尿劑抵抗[2]
。
開始應用利尿劑後，患者體重與身體內鈉鹽量都下降，但是非常快就達到鈉鹽攝入與排洩的平衡，這一生理性抗利尿作用是機體為防止水鹽過度喪失的保護。假如這一平衡比治療目標出現早，則會發生利尿劑抵抗 。
圖4 袢利尿劑抵抗的機制。對袢利尿劑耐藥的患者可能會減少藥物在腸道中的吸收，減少濾過，或增加腎臟近端或遠端鈉的重吸收，或降低腎小管中的藥物利用率。縮寫：CO，心輸出量；CVP，中心靜脈壓；GFR，腎小球濾過率；OAT，有機陰離子轉運蛋白；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統；RBF，腎血流量；SNS，交感神經系統。
腎病科出現利尿劑抵抗如何應對？
腎病科的利尿劑使用，主要集中在腎病綜合徵，慢性腎衰竭這2個病種，用藥的劑型主要為袢利尿劑。發生利尿劑抵抗的主要原因有：1）慢性腎臟病患者的腎臟結構破壞、腎小球硬化、腎小管間質萎縮等原因，造成利尿劑的作用靶點喪失。2）此外，腎單位的血供下降，血液中達到靶點的藥物劑量也隨之下降。
利尿劑抵抗主要的處理方法為以下幾點：
1、基本處理：糾正低蛋白血癥，補充血容量，治療原發病，限鹽；
2、停用相關藥物；
3、糾正酸鹼平衡紊亂；
4、糾正低鈉血癥；
5、加大利尿劑劑量；
6、持續靜脈輸入利尿劑；
7、聯合用藥：噻嗪類、保鉀類、袢利尿劑。
參考文獻：
［2］ter Maaten JM， Valente MA， Damman K， Hillege Hl， Navis G， Voors AA。 Diuretic response in acute heart failure-pathophysiology， evaluation， and therapy。 Nat Rev Cardiol。 2015；12（3）：184-192。 doi：10。1038/nrcardio。2014。215
本文來源：醫學界腎病頻道
本文作者：王大寶
稽核專家：李青教授
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