圖1新藥研發到上市流程

開發一種新藥從最初的想法到最終產品的推出是一個複雜的過程，可能需要12-15年，成本超過10億美元。下面小編就帶大家詳細梳理藥物從研發到上市的整個流程，並闡述人工智慧對製藥領域的指導意義。

01

藥物發現（Drug Discovery）

1.1

藥物靶點（Target）的選擇與確認

藥物在臨床上失敗的主要原因有兩個：第一是它們不起作用，第二是它們不安全。因此，開發新藥最重要的步驟之一就是靶點的選擇和確認。

靶點是一個寬泛的術語，它可以適用於一系列生物體，比如蛋白質、基因和RNA。一個好的靶點需要是有效的、安全的、臨床可行且有商業價值的，最重要的是，要具有“可藥性（druggable）”。所有的藥物分子都是透過與靶點結合來引起生物反應的，某些靶點可能更容易結合小分子藥物，例如G蛋白偶聯受體（GPCRs），而抗體靶點則擅長阻斷蛋白質-蛋白質的相互作用。

尋找並確認靶點的方法如圖2所示［1］。目前主要應用的有兩種：一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型，或進行基因敲除來驗證；二是利用反義寡核苷酸技術（Antisense oligonucleotides，ASOs），透過抑制翻譯特定蛋白質的信使 RNA來驗證。

圖2 靶點選擇與確認的方法

1.2

苗頭化合物（Hit）的篩選

一旦選定了藥物作用的靶點，藥物化學家首先要找到對該靶點有作用的化合物。苗頭化合物是指對特定靶標或作用環節具有初步活性的化合物。發現苗頭物有多種途徑，可以從天然產物和化合物庫中篩選，也可以進行基於受體或配體結構和機制的分子設計。

根據JMC的研究［2］，最常見的尋找苗頭化合物的策略是在先前已知化合物中尋找（43%），其次是隨機

高通量篩選

（29%），其餘的方法包括集中篩選、基於結構的藥物設計（SBDD）、基於片段的先導化合物生成（FBLG）和DNA編碼庫篩選（DEL）等。此外，

虛擬篩選

，即使用基於計算機的方法在生物結構的基礎上發現新配體的過程，也正在製藥行業得到越來越廣泛的應用。

1.3

先導化合物（Lead）的發現

一旦透過篩選或其他方式獲得了大量的苗頭化合物，藥物發現團隊的第一個任務就是確定哪些化合物是最好的研究物件。一般從多個苗頭化合物中， 決策出活性最好的一個（或幾個）作為先導化合物用於繼續深入研究。先導化合物是已經透過多次實驗驗證、的確具有一定生理藥理活性、可用作進一步深入研究的化合物。是後面大量工作的一個起點。這個決策的過程也被稱作“

Hit to Lead

”。

這一階段要對化合物進行更詳細的ADME特性分析、細胞毒性測試等，表1顯示了要考慮的分析型別［1］。還必須考慮該化合物大規模合成的可行性，以及其GMP製造工藝。

表1 Hit to Lead中要考慮的分析型別

1.4

候選藥物（Candidate）的選定

在該階段，也稱為

先導最佳化（Lead Optimization）

，生物學家和藥物化學家一起努力使先導化合物更安全更有效。一般來說，這一過程通常是反覆的，先導化合物需要在遺傳毒性模型（如Ames試驗）和動物行為學模型（如Irwin試驗）中進行檢測，得到的活性資料可以結合化合物結構得到初步的

構效關係（SAR）分析

，分析結果可以繼續指導後續的化合物結構最佳化。

候選藥物（Candidate）就是上面先導最佳化後找到的“已經很像藥的”分子，性質已基本達到期待藥物效果。比如如果一種藥物是口服的，它應該有足夠的溶解度和滲透性，以及可以忽略不計的P-糖蛋白的腔內轉運以進行吸收；其次，一旦被吸收，它應該具有與預期用途一致的藥代動力學。最後，候選化合物應該有一定的安全性，使風險不會超過預期收益。

圖2 候選藥物的選定［3］

Hit-Lead-Candidate

過程通常需要很長時間，很少有捷徑，需要來自不同學科和背景的科學家大量投入。通常對於每個專案，最初可能會篩選20萬到超過100萬種化合物，在隨後的Hit to Lead過程中，會篩選出100種先導化合物，最後最佳化到1-2個候選化合物。

圖3 藥物發現過程［4］

02

藥物開發（Drug Discovery）

2.1

臨床前研究

一旦確定了候選藥物，製藥公司就會進行臨床前安全性、藥代動力學、藥效學和藥劑學等相關研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估，以支援臨床試驗的啟動。不同國家和地區啟動臨床試驗所需的具體臨床前研究存在一些差異，目前國內主要包括以下幾個方面［5］：

化學制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

新藥開發工作的第一步是原料藥合成工藝研發（Process R & D），這是一個不斷改進、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用於毒理研究，要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠實現毒理批合成，工藝研發部門就會採用。但隨著專案的推進，工藝部門會根據需要設計全新合成路線，開發合理生產工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業化的需求；同理，製劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然後不斷完成處方工藝研究，開發出商業化的製劑工藝。

藥代動力學/藥效動力學（Pharmacokinetics/ Pharmacodynamic，PK/PD）

瞭解藥物在動物體內的吸收、分佈、代謝、排洩（ADME），這些資料可以指導臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。

安全性藥理（Safety Pharmacology）

證明該化合物針對特定目標疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經系統的影響。

毒理研究（Toxicology）

毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗（如致癌性、生殖毒性）是可允許在臨床試驗階段再進行。

製劑開發

製劑開發是藥物研發的一個重要環節，隨著專案推進，給藥方式和處方研究會越來越全面。比如，有的化合物胃腸吸收很差，就需要開發為注射劑；有的化合物在胃酸裡會失活，就需要開發為腸溶製劑；有的化合物溶解性不好，也可以透過製劑來部分解決這個問題。

2.2

臨床試驗申請（Investigational New Application，IND）

在臨床前試驗完成後，便可向FDA提出IND申請，若FDA在收到後30天內未提出反對意見，申請人便可自行開展新藥臨床研究［6］。主要目的是提供足夠資訊來證明藥品在人體進行試驗是安全的，以及證明針對研究目的的臨床方案設計是合理的。大多數經過臨床前試驗的藥物永遠不會進入人體試驗。

2.3

臨床研究

Ⅰ期臨床

如果在幾個動物物種中進行了廣泛的臨床前研究，確定一種化合物是安全的，那麼就會在一小部分（一般為20－100名）健康的人類志願者中啟動“首例人體研究”，即Ⅰ期臨床。該階段的主要目標是研究產品的安全性和耐受性，如果可能的話，還會調查其MTD（最大耐受劑量）、藥代動力學和藥效學。

Ⅰ期臨床試驗通常要求志願者住院以進行24小時的密切監護，隨著對新藥安全性瞭解的增加，可逐漸提高給藥的劑量。

Ⅱ期臨床

Ⅰ期臨床研究確定安全的情況下，下一步是在目標疾病患者中（一般為100-500名）測試新藥。Ⅱ期臨床的結果有助於確定一個藥物是否可以科學地和商業地進行到Ⅲ期臨床。在不同的時間段採用不同的劑量方案，以獲得最好的治療效果和最佳劑量的建議。

目前，Ⅱ期臨床的成功率是藥物開發環節中最低的，因為其探索性和患者特異性，藥物在患病狀態的人體內的作用方式與健康人體內是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。

Ⅲ期臨床

產品註冊前的最後階段是Ⅲ期臨床。在這一階段，更多患者（一般為1000－5000名）接受更多劑量、更長時間的治療，其目標是評估藥物在長期治療期間（6個月到1年以上）的安全性。Ⅲ期臨床可以說是治療作用的確證階段。在大多數情況下，必須完成至少兩個設計良好的隨機Ⅲ期臨床試驗，才能向FDA提交新藥申請。

在某些情況下，Ⅱ期臨床和Ⅲ期臨床會合併為一個試驗。這些聯合試驗分幾個階段進行：在早期階段，確定該化合物是否有足夠的研究前景；在後期階段，將研究藥物與對照組進行比較。在適當條件下采用Ⅱ/Ⅲ期綜合設計具有樣本量小、節省時間和資源、研究持續時間短等優點。

在Ⅰ期臨床停止開發的原因通常是由於缺乏具體意義，而在Ⅱ或Ⅲ期終止的原因通常與缺乏療效有關。

03

上市

3.1

新藥上市審批（New Drug Application, NDA）

在完成所有三個階段的臨床試驗並分析所有資料及資料，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向（C）FDA提交申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學資料。通常一份新藥申請材料可多達100000頁，甚至更多。按照法規，FDA應在6個月內審評完新藥申請。但是由於大部分申請材料過多，而且有許多不規範，因此往往不能在這麼短的時間內完成。中國藥監局也在努力改進工作，期望縮短審批時間。

3.2

Ⅳ期臨床（上市後研究）

Ⅳ期臨床是為了研究藥物在經歷上市後更長期治療後的安全性，並從臨床終點的角度確認療效。這一階段研究還會涉及到藥物配伍使用的研究、藥物使用禁忌等。如果批准上市的藥物在這一階段被發現了新的嚴重不良反應，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發生率，藥物會被加註警告說明，甚至下架。

3.3

上市後再審批

藥物正式上市銷售後，還必須定期向FDA呈交有關資料，包括該藥物的副作用情況和質量管理記錄。這一階段的目的是重新稽核NDA中的有效性和安全性。

04

AI與製藥

隨著科技的發展，我們可以利用新興手段去提升新藥研發到上市的效率，比如人工智慧（AI）。

如該公眾號的名字AIDD，

即“基於深度學習的人工智慧藥物分子虛擬篩選技術”，大大應用於上述藥物發現過程中苗頭化合物（Hit）的篩選。

AIDD與傳統高通量篩選相比，具有顯著的優勢：

速度更快

，3個月即可篩選出苗頭化合物；採用虛擬篩選，

成本更低

；透過獨特的分子表徵模型設計，更容易篩選出

活性高、結構新穎、成藥性

好的藥物分子。但虛擬篩選同樣也面臨的問題，其需要大規模和高質量的資料用於對模型的訓練，這直接決定了生成分子結果的質量，且生成分子後還需要合成化合物及活性、成藥性驗證。近十年來，AIDD的發展層出不窮。傳統AIDD演算法體系下，通常使用SMILES字串來描述分子的二維結構，再利用RNN模型（序列化深度模型）來處理SMILES資料，提取蘊含在SMILES資料中的分子特徵。

AI已經越來越多得應用於新藥從研發到上市的各個步驟：

致力於小分子藥物的早期發現，透過深度學習探索化學隱空間資訊，以資料科學驅動實驗科學。鑄造具有全域性觀分子表徵體系，創造適用於演算法的分子編碼，力爭從源頭規避臨床前以及臨床實驗中存在的風險，減少實驗失敗的可能性，從而快速從十億級分子中篩選出具有高活性、結構新穎的化合物，更易突破專利，效率遠高於傳統方式。

已經有應用AI技術從藥物發現到臨床階段的例項：

Exscientia公司是一家藥物研發AI技術服務提供商，總部位於英國牛津。2019年3月，該公司與Celgene公司建立了為期三年的合作，其中Celgene公司是一家主要從事研發、設計和研製治療癌症、炎症和免疫疾病有關的藥物的生物製藥公司。他們將全套人工智慧藥物發現能力應用於整個專案的執行——從基因到候選藥物，加速發現在腫瘤和自身免疫領域三個治療方案的候選小分子藥物，這是迄今為止最大的人工智慧藥物發現合作之一。除此之外，Exscientia公司在與日本住友製藥（Sumitomo Dainippon Pharma）公司達成的合作中，將使用AI設計的精準工程藥物推進到Ⅰ期臨床，以治療強迫症患者。該專案僅用了不到12個月的時間就將其從靶點推進到確定為候選藥物研究階段，這與使用傳統開發方式需要的平均時間（4-5年）相比縮短了很多。更多相關具體內容可以瀏覽該影片：

【【解密AI製藥】第一個利用AI技術進入臨床試驗藥物的前世今生-嗶哩嗶哩】https://b23.tv/h5TTlF

薛定諤公司（Schrodinger）

創立於1990年，總部位於美國紐約，為製藥、生物技術和材料科學研究提供高階分子模擬以及企業軟體解決方案和服務。Schrodinger軟體的預測能力使科學家能夠加快研發速度，降低研究成本，並做出原本不可能的新穎發現，被世界各地的生物製藥企業、工業公司、學術機構和政府實驗室所使用。Schrodinger產品是用於藥物發現的計算軟體解決方案的領先提供商。更多相關具體內容可以瀏覽該影片：

【【企業簡史-薛定諤】幾分鐘看完上市AI製藥企業Schrodinger發展史-嗶哩嗶哩】https://b23.tv/2zLlFj

國內方面，AI驅動的聚焦新藥研發的產業也正在興起。

晶泰科技（XtalPi）

是一家以計算驅動創新的藥物研發科技公司，基於前沿計算物理、量子化學、人工智慧與雲計算技術，為全球創新藥企提供智慧化藥物研發服務。晶泰科技創立於麻省理工學院（MIT）校園，公司總部位於深圳，業務最開始集中在晶型預測的技術服務，和輝瑞已建立長期的合作關係。作為AI從事化學藥發現與發展研究領域的拓荒者，他們所開發的技術主要應用於藥物發現過程中的早期藥物篩選、藥物設計，以及藥物重定位和藥物重定向。公司目前獲B輪融資，投資方包括紅杉中國、騰訊、谷歌、峰瑞資本、真格基金等。

望石智慧（StoneWise）

成立於2018年，總部位於北京，是一家致力於用人工智慧驅動新藥研發的科技公司。公司旨在將最前沿的人工智慧、大資料與藥物化學、計算化學、計算生物學、有機化學、藥理學、毒理學、分子類藥性、臨床醫學等學科相融合，打造世界領先的小分子創新藥研發服務平臺，為創新藥研發企業和機構提供醫藥知識圖譜、分子生成與設計、活性預測、ADMET預測、合成可及性預測以及定製化模型訓練等一體化小分子創新藥設計方案，以提升新藥研發中從苗頭化合物發現、苗頭至先導、先導最佳化以及臨床候選化藥物發現等關鍵環節的效率與成功率。今年4月，望石智慧宣佈完成了B+輪和B輪融資，融資總額一億美元。

總結來說，AI指導藥物研發的本質為

“降本增效”：降低成本，提高研發效率，增加藥物開發的成功率。

05

展望

21世紀見證了新藥從研發到上市過程中成本的增加、時間的延長和更高的失敗率。如今，提升藥物發現和開發階段的效率的需求一如既往地迫切。

過去幾年裡，以人工智慧為代表的新技術的引入，透過利用自然語言處理、深度學習、機器學習和影象識別等對傳統的計算機輔助藥物設計帶來顯著的效率提升，並極大地增加了研發成功的可能性。目前，我國AI藥物研發主要應用在藥物發現階段，其中，靶點發現、先導化合物研究和化合物篩選、化合物合成是“AI+藥物發現”最熱門的領域，按照應用場景的發展速度來看，未來藥物發現、合成或將成自動化程度最高的方向。但是AI藥物研發也面臨著急需要解決的問題，AI藥物研發兼具資訊科技和醫藥雙重屬性，需要AI的人才也需要懂藥物研發的人才，需要培養一批具備交叉學科的複合型人才隊伍。

相信未來，人工智慧領域的進步會不斷減少製藥公司面臨的挑戰，影響藥物開發過程以及產品的整個生命週期。

參考資料

（上下滑動可瀏覽）

［1］ Hughes JP， Rees S， Kalindjian SB， Philpott KL。 Principles of early drug discovery。 Br J Pharmacol。 2011；162（6）：1239-1249。 doi：10。1111/j。1476-5381。2010。01127。x

［2］ Brown DG， Bostr m J。 Where Do Recent Small Molecule Clinical Development Candidates Come From？。 J Med Chem。 2018；61（21）：9442-9468。 doi：10。1021/acs。jmedchem。8b00675

［3］ 先導化合物的發現及最佳化 – 殷賦科技 – 生物醫藥計算專家 | 分子對接 | 虛擬篩選 | 分子動力學 | 同源模建 | ECD-NMR （yinfotek。com）

［4］ Daniel E。 Salazar， Glenn Gormley，Chapter 41 - Modern Drug Discovery and Development，Editor（s）： David Robertson， Gordon H。 Williams，Clinical and Translational Science （Second Edition），Academic Press，2017，Pages 719-743，ISBN 9780128021019

［5］ https：//mp。weixin。qq。com/s/RjNRc7hZEDFd3F1cIGEv4Q

［6］ https：//xueqiu。com/4873635903/145174532

［7］ https：//new。qq。com/omn/20210224/20210224A017F800。html

［8］ https：//www。bilibili。com/read/cv11442672